Para maiores detalhes sobre cada um dos episódios, incluindo as referências musicais dos títulos, veja Grey's Anatomy (Temporada 6).
A sexta temporada estreiou nos Estados Unidos no dia 24 de Setembro de 2009. O episódio duplo começou a ser gravado a 15 de Julho de 2009. Começa exatamente onde terminou o episódio anterior: Izzie com parada cardíaca sendo ressuscitada pelos médicos, O´Malley na sala de operação cada vez piorando mais, até morrer. Esse episódio duplo é cronometrado de acordo com os dias passados desde a morte de George, e como seus amigos reagem ao luto.
Apesar da operação e recuperação de Izzie, o tumor continua lá, porém estável. Ela e Alex estão casados e vão morar no trailer de Derek, após o "casamento em post-it" entre Meredith e McDreamy. Callie e Arizona continuam com seu relacionamento, enquanto Owen e Cristina tentam discutir a relação. McSteamy vai morar no apartamento em frente ao de Callie, e Lexie resolve ir morar com ele.
Esse primeiro episódio também é marcado pela decisão estratégica de Richard Webber, o Chief, para recuperar a fama do hospital e continuar na direção: o Seattle Grace Hospital sofrerá uma fusão com o Mercy West, hospital no qual Callie havia começado a trabalhar a pouco, quando o Chief se recusou a torná-la atendente da ortopedia do SGH.
Com a fusão, há a entrada de novos personagens, que disputarão com os residentes da casa pacientes, atenção dos atendentes e domínio no SGH. Como é dito muitas vezes durante a fusão, é um período de caos, com perdas de pacientes e erros de diagnósticos. Junto com a fusão, há corte de gastos, e o Chief cada vez demite mais personagens conhecidos das temporadas anteriores e também médicos recém chegados do Mercy West.
Numa distração, Izzie comete um erro que leva uma paciente a perder a doação de um rim, e por este motivo, é demitida. No episódios seguintes, Izzie abandona o Alex, a quem ela culpa por sua demissaõ e não aparece às sessões de quimio.
Nos 8 primeiros episódios, Meredith aparece muito pouco, pois na trama ela acaba por doar uma parte de seu fígado para seu pai, que está entre a vida e a morte e não pode entrar na fila de transplante por ter completado 1 ano longe do alcool. Mer continua narrando os episódios, mas ou está no quarto do hospital se recuperando, ou em repouso em casa. Quando retorna, Izzie já foi demitida, o número de residentes aumentou consideravelmente e ela fica um tempo sem conseguir entrar em boas cirurgias.
