Para maiores detalhes sobre cada um dos episódios, incluindo as referências musicais dos títulos, veja Grey's Anatomy (Temporada 5).
A quinta temporada de Grey's Anatomy está já garantida e estréia no dia 25 de setembro nos Estados Unidos e chega ao Brasil em Fevereiro de 2009 com muitas emoções bombásticas. Em Portugal, chega através da Fox Life no dia 20 de Novembro de 2008.
George passa no teste pra residente e assume novos internos. Como novidade temos um Crossover, com Private Practice, onde Addison e sua turma vem a Seattle Grace, para tratar de seu irmão que tem um parasita no cerébro.
Derek finalmente decide pedir Meredith em casamento, mas ao descobrir que a maioria de seus pacientes morreram na mesa de operação, pede demissão do Seattle Grace. Ele fica por 2 episódios recluso no trailler antigo e tem uma briga feio com Sloan.
Izzie começa a ter uma série de alucinações com Denny Duquette que estão relacionados com um cancro que ela tem que se alastra ao cerebro, à pele e ao fígado e com apenas 5% de sobrevivência.
A mãe de Derek Shepherd decide conhecer a "Famosa Meredith".
Callie conhece Arizona, com quem engata um romance complicado. O pai de Torres ameaça cortar sua mesada e a obriga a voltar para a casa dos pais.
A temporada terminou com um episódio de 2 horas, no dia 14 de maio de 2009, com a tensão da piora da doença da Izzie. Izzie decide fazer uma cirurgia arriscada, assina um termo de "não-ressuscitar" e tem perda de memória curta enquanto George resolve se alistar no exército. Nesse meio tempo, Owen parece finalmente superar o trauma e Cristina volta com ele. Meredith vê o que aconteceu com Izzie e para não perder mais tempo decide se casar com Derek num contrato feito em "Post-it". Miranda desiste da pediatria pois com o divórcio não teria tempo para fazê-lo e decide voltar para a residência em cirurgia geral. George sofre um acidente onde fica desfigurado, onde ninguém o reconhece até que escreve 007 na mão de Meredith. O episódio termina com os dois a beira da morte, mas deixa uma dúvida no ar, onde Izzie entra no elevador com o vestido rosa de festa antes ver o Denny morrer e entra no outro andar onde encontra George uniformizado como soldado numa outra dimensão como metáfora para passagem até a morte e um último adeus.
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