Para maiores detalhes sobre cada um dos episódios, incluindo as referências musicais dos títulos, veja Grey's Anatomy (Temporada 4).
No dia 21 de Março de 2007, foi confirmada a renovação da série para a quarta temporada, que segue firme e forte na lista das 10 mais vistas nos EUA. A temporada é marcada pela saída da Dra. Addison e do doutor Burke. Os internos protagonistas (com exceção de George, que foi reprovado em seu teste na temporada passada) são agora residentes, e têm seus próprios internos. Um dos grandes problemas que as personagens vão enfrentar será a traição de George com Izzie e o relacionamento deles com Callie, agora chefe-residente. As personagens passam a ter problemas com seus novos internos, e o pior acontece quando logo no começo da temporada Meredith descobre que um dos internos de Cristina é a sua meia-irmã Lexie, uma relação que trará grandes desafios pela frente. George agora é um interno do primeiro ano novamente e a residente responsável por ele é a Dra. Meredith Grey. O relacionamento de Meredith com Derek parece ir por água abaixo, quando eles terminam o namoro logo no primeiro episódio. Callie e George acabam se divorciando. Derek sai com outras mulheres, como Sidney Heron (Na segunda temporada substituiu Bailey enquanto esta estava de licença; na terceira temporada foi conselheira de Izzie e disputou o lugar de chefe-residente com Bailey e Callie.) e a enfermeira Rose, uma enfermeira-atendente.
A quarta temporada tem apenas 17 episódios e todos foram já exibidos no Brasil pela Sony Entertaintment Television e em Portugal pela Fox Life. Um dos episódios, "Piece of My Heart", inclui uma visita de Kate Walsh (a dra. Addison Montgomery, recentemente na série derivada Private Practice) ao hospital.
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