Para maiores detalhes sobre cada um dos episódios, incluindo as referências musicais dos títulos, veja Grey's Anatomy (Temporada 1).
A primeira temporada foi para o ar pela primeira vez, nos Estados Unidos, em 27 de Março de 2005 e terminou em 22 de Maio de 2005. Meredith Grey, filha da renomada cirurgiã Ellis Grey, é selecionada como interna do Hospital Seattle Grace. Lá, conhece Cristina, Izzie e George, também internos, e que viriam a se tornar seus melhores amigos durante o período como interna. Entre as outras personagens, se encontram Alex Karev, outro interno, cujo ego, imaturidade e arrogância o tornam deveras impopular; a Dra. Miranda Bailey, apelidada de "Nazista" por sua rigidez e dureza com os alunos; os cirurgiões Dr. Derek Shepherd (par romântico de Meredith) e o Dr. Preston Burke. Além deste, há o Dr. Richard Webber, cirurgião-chefe e administrador do hospital.
A temporada mostra os primeiros meses das personagens como internos e como é seu dia-a-dia. Entre as tramas, destacam-se os esforços de Meredith para manter em segredo seu relacionamento com o Dr. Shepherd e o fato de que sua mãe possui Alzheimer, assim como a rivalidade entre Burke e Shepherd pela futura direção do hospital.
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